Neue CF-Behandlung: Inhibitoren der bakteriellen Chinolonbiosynthese in P. aeruginosa und B. cepacia
Kurzfassung
Diese neue und einzigartig potente Verbindung dämmt effektiv die signalbasierte Angriffs-Koordination unter pathogenen Keimen und die damit einhergehende Toxinproduktion So wird die Ausbreitung verhindert und gleichzeitig die Immunsuppression aufgehoben. Der Wirkstoff könnte anstelle oder in Kombination mit Antibiotika zum Einsatz kommen und so auf längere Sicht effektive Hilfe leisten, insbesondere auch bei chronisch kranken Patienten.
Hintergrund
Pseudomonas aeruginosa ist ein weltweit verbreitetes Bakterium und dafür bekannt, insbesondere bei chronisch Kranken, bzw. Menschen mit geschwächter Immun-Abwehr, schwere Verläufe zu verursachen. So trifft eine Infektion bspw. Mukoviszidose- (CF-) Patienten besonders schwer, da eine zusätzliche chronische Infektion der Atemwege eine drastische Verschlechterung der Lungenfunktion bedeutet. Auch eine langfristige Veränderung des Mikrobioms der Lunge wird dem Keim inzwischen bescheinigt.
Ein Angriff wird in Abhängigkeit der bakteriellen Populationsdichte über Botenstoffe (Chinolone) koordiniert; die gezielte Störung des Prozesses kann einen Angriff effizient eindämmen.
Problemstellung
Diverse Inhibitoren der Signalwege, d. h. der Chinolon-Biosynthese, sind bereits bekannt, doch ihre Wirksamkeit konnte bislang in lebenden Zellen nicht in ausreichendem Umfang nachgewiesen werden, bzw. die notwendigen Konzentrationen waren zu hoch. Daher war die Hemmung dieses Signalweges bislang pharmakologisch uninteressant. Das sollte sich nun ändern.
Lösung
Durch die hier beschriebene Verbindung wird die Produktion der 2-Alkyl-Chinolone (über PqsD bzw. HmqD), d. h. die signalbasierte Angriffs-Koordination unter den pathogenen Bakterien und die damit einhergehende Toxinproduktion effektiv gehemmt und so die Ausbreitung der Keime eingedämmt. Gleichzeitig wird dadurch die Immunsuppression aufgehoben.
Eine Infektion mit einem solchen Keim wird insbesondere bei CF-Patienten mit einer deutlich verschlechterten Lungenfunktion in Verbindung gebracht. Durch die Hemmung der bakteriellen Signalwege kann die Verbreitung effektiv eingedämmt werden, ohne Nebenwirkungen oder Resistenzen zu verursachen.
Die neue und einzigartig potente Verbindung könnte anstelle oder zusammen mit Antibiotika zum Einsatz kommen und so auf längere Sicht – insbesondere aber nicht ausschließlich für CF-Patienten – von großem Nutzen sein.
Schema der aktivitätsbasierten Teststrategie zur Identifikation geeigneter PqsD-Hemmer: Die Hemmung der Virulenzfaktoren erfolgt durch vollständige Abschaltung der Produktion von Chinolon-Quorum-Sensing-Signalen [Bild: Universität Konstanz].
Vorteile
- Selektive Bindung und hohe Aktivität in niedrigem Konzentrationsbereich
- Vollständige Hemmung der Chinolon-Biosynthese
- Wirksamkeit in situ bestätigt an Zellkulturen von pathogenen P. aeruginosa und Burkholderia
- Vermeidung neuer Resistenzen und Erhöhung der Antibiotika-Wirkung durch Wirkstoff-Kombination
Anwendungsbereiche
Da effektive Antibiotika immer seltener langfristig wirksam sind, ist die Nutzung effizienter Inhibitoren insbesondere bei chronischen Erkrankungen ein überaus lohnenswerter Ansatz im Kampf gegen pathogene Keime.
Publikationen und Verweise
"Competitive Live-Cell Profiling Strategy for Discovering Inhibitors of the Quinolone Biosynthesis of Pseudomonas aeruginosa"
Michaela Prothiwa, Felix Englmaier, and Thomas Böttcher
Journal of the American Chemical Society 2018 140 (43), 14019-14023
DOI: 10.1021/jacs.8b07629